تحقیق مكانيزم‌هاي اضطراري تداوم دهنده درد نوروپاتيك
آسيب عصبي باعث براه افتادن چرخه مرگ سلولي و يا پروسه‌هاي بقاء در سلول خواهد شد كه قدمتي در حدود 500 ميليون سال دارند. درك و احساس درد[1] كه در طي تكامل به عنوان پروسه‌اي مهم و ضروري حفظ مي‌شود. اكثراً حتي بعد از آسيب سلولي نيز ادامه دارد. اين هنگامي است كه درد به نظر ديگر هدف وفانكش واضحاً مفيدي ندارد. چرا بعضي از دردهاي مزمن خصوصاً آنهايي كه همراه با عدم فعاليت درست عصبي هستند، بسيار سخت درمان مي‌شوند؟ اگر بپذيريم كه سيستم اطلاع رساني درك درد كه همراه آسيب‌هاي عصبي است يكي از خصوصيات بارز و حفظ شده برنامه بقاء سلول‌هاي عصبي است، پس عدم موفقيت ما در ريشه كن كردن اين سيگنال نيز پذيرفته خواهد شد. به كلامي ديگر، هم آسيب عصبي و هم درمان دارويي‌اي كه بدنبال اين آسيب انجام مي‌شود، هر دو مي‌توانند مكانيزم‌هاي اضطراري‌اي را فعال سازند كه انتقال عصبي را حفظ نموده، تداوم بخشيده و اكثراً به تمامي تلاش‌هاي انجام شده جهت بلوك انتقال اين پيام‌ها و در نتيجه كاهش درد غلبه ميكنند. حتي جديدترين و پيشرفته‌ترين نتايج علم فارماكولوژي نيز هنگامي كه جهت سركوب و از بين بردن يك پيام درد بكار مي‌روند، ممكن است باعث فعال شدن مكانيزم‌هاي اضطراري‌اي شوند كه در طي پروسه تحريك و پاسخ دچار تغيير، اصلاح و يا بهبود شده‌اند. در اين مقاله بطور اجمالي ايده‌اي بررسي مي‌شود كه بر اساس آن آسيب‌هاي عصبي دقت و درستي انتقال پيام را در درون يك سيستم هوموستاز كه ظرافت بالايي دارد بر هم مي‌زنند. نتيجة چنين تغييري اين خواهد بود كه با وجود هرگونه تداخلي (بلوك كانالهاي يوني يا گيرنده‌هاي، يا سنتز مدياتورها) «پيام درد»[2] همچنان به مغز منتقل خواهد شد. به جهت اجمال و اختصار اين مقاله بيشتر به كانالهاي حساس به ولتاژ كلسيم (VSCC)[3] و فعاليت آنها در عصب آسيب ديده پرداخته و ديدگاه‌هاي نوين در رابطه با نقش VSCC به عنوان يك آشكارساز[4] و كامل كننده[5] پيام‌هاي متعدد را بيان مي‌دارد. ساير پيشرفت‌هاي مربوط به دردهاي پايا[6] (شاخت و تشخيص گيرنده‌هاي وانيلوئيد[7] و كانالهاي غير طبيعي سديم) در ساير مقالات توضيح داده خواهند شد.
كانالهاي VSCC در واقع كانالهاي يوني بسيار مهمي در غشاء سلولي پايانه‌هاي عصبي هستند. بدنبال دلولاريزاسيون، VSCC باز شده و به يون‌هاي كلسيم اجازه ورود به داخل پايانه عصبي را خواهد داد. ترشح نوروترنسميترها (مانند گلوتامات) از پايانه پيش سيناپسي توسط ورود كلسيم از VSCC بداخل سلول تحريك مي‌شود. در بين انواع كانالهاي VSCC كانالهاي نوع N- و P- به نظر مهمترين نقش را در ترشح سريع نوروترنسميترها ايفا ميكنند. بلوك گيرنده‌هاي نوع N- در عصب پيش سيناپسي باعث كاهش ترشح نوروترنسميتر شده و سيگنال درد را كاهش مي‌دهد.
هنگامي كه دارويي مانند مورفين به يك رلپتور اپيوئيدي مي‌چسبد، شكل گيرنده دچار تغيير مي‌شود. اين تغيير ساختماني باعث به كار افتادن يك سيستم انتقال سيگنال در مجاور گيرنده مي‌شود كه به عنوان پروتئين G شاخته مي‌شود. پروتئين G داراي سه زير مجموعه پروتئيني است كه مجموعاً به عنوان شاخته مي‌شوند. فرم فعال پروتئين G باعث تحريك ترشح مجموعه دو واحدي[8] (كه به فرم ذكر مي‌شود) مي‌گردد. اين مجموعه دو واحدي با تأثير متقابل و مستقيم روي كانال VSCC نوع N- باعث اختلال در جريان كلسيم از طريق كانالهاي فوق شده و نهايتاً ترشح نورترنسميتر را از سلول كاهش مي‌دهد. با اين وجود، پس از آسيب و جراحت عصبي، مورفين و ساير داروهايي كه مستقيماً كانالهاي VSCC را بلوك ميكنند ممكن است باعث فعال شدن مكانيزم‌هاي اضطراري شوند كه بر ضد اين بلوك عمل ميكنند. پس بر خلاف فعاليت نرمال عصبي اعصاب مجروح در مقابل تعديل انتقال سيناپسي مقاومت ميكنند. پاسخ‌هاي سازگارانه معمولاً در برابر تلاش جهت كاهش درد در اثر بلوك انتقال پيام عصبي مقاومت كرده و معمولاً بر آن غلبه مي‌نمايند.
نسفوزيلاسيون و جلوگيري از بلوك VSCC
در اوايل دهة 90 ميلادي اين مسأله روشن شده بود كه فعال شدن انزيم داخل سلولي پروتئين كيناز (PKC) C با توانايي مجموعه در مهار حركت يون‌ها از VSCC مقابله مي‌كند. ميزان PKC در پايانه‌هاي پيش سيناپسي پس از آسيب‌ها و جراحات محيطي افزايش مي‌يابد. به تازگي گزارش شده كه پروتئين فسفاتاز تحت كنترل كلسيم ركالمودولين[9]، يا كلي نورين[10]، به مقدار زيادي باعث تسهيل جلوگيري از انتقال كلسيم از كانالهاي VSCC در اثر تحريك رلپتورهاي متصل به پروتئين G مي‌شود. اين احتمال وجود دارد كه PKC مناطقي را كه تحت تأثير كلي نورين قرار مي‌گيرند فسفوريله نمايد. فعال شدن PKC همراه با مهار و از كاراندازي كلي نورين، توانايي رسپتورهاي كوپل شده با پروتئين G را در توقف جريان كلسيم از كانالهاي نوع N- از بين مي‌برند.
ايمينوفيلين‌ها[11]، افزاينده و تشديد كننده كارآيي سيناپسي
ايمينوفيلين‌ها پروتئين‌هايي هستند كه اولين بار به عنوان گيرنده‌هاي داروهاي سركوبگر سيستم ايمني مثل سيكلولپورين FK506, A معرفي شدند ولي در واقع در سيستم عصبي تراكم بيشتري دارند تا در سيستم ايمني mRNA مغزي براي ايمينوفيلين‌ها پس از آسيب‌هاي محيطي اعصاب سريعاً افزايش مي‌يابد. در دو مطالعه پيشنهاد شده است كه ايمينوفيلين‌ها در تشديد انتقال عصبي به خصوص بعد از جراحت و يا درمان‌هاي دارويي ضد درد نقش دارند. ابتدا ايمينوفيلين‌ها به كلي نورين اتصال يافته و جلوي فعاليت فسفاتازي آن را مي‌گيرند. همانطور كه گفته شد مهار فعاليت كلي نورين باعث كاهش جريان كلسيم از VSCCها مي‌شود. همچنين افزايش ارايه و در دسترس قرار داشتن ايمينوفيلين‌ها باعث تشديد ترشح نوروترنسميترها در اثر دلولاريزاسيون مي‌شود. سيناپسين يك[12]، فسفر پروتئين مربوط به دزيكل‌هاي سيناپسي بسيار كارآيي بيشتري در حضور داروهاي محرك ايمينوفيلين‌ها دارد. همچنين، داروهاي ايپوئيدي با فسفوريلاسيون سيناپسين يك در اثر دپولاريزاسيون تداخل ميكنند. اين مسأله مي‌تواند راهي نو و جديد براي توضيح مهار ترشح نوروترنسميترها توسط داروهاي مخدر باشد.
سرعت ايجاد سيگنال و روند تخليه نورون‌ها روي ميزان پاسخ دهي آنها به ترنسميترهاي مهاري تعيين كننده است.
اثر ضد مهاري وابسته به فعاليت در كانالهاي VSCC
در آزمايشگاه مي‌توان با استفاده از يك پالس دپولاريزاسيون بطور كوتاهي بر اثر مهاري روي كانالهاي VSCC غلبه كرد. به تازگي اين پديدة تجربي در شرايط فيزيولوژيك امتحان و مورد تأييد قرار گرفته است. Williams و همكاران نشان داده‌اند كه در نورون‌هاي كوميزژيك مغز قدامي[13] خوكچه هندي آثار مهاري اگونيستهاي كولنيرژيك روي كانالهاي VSCC نوع N- در طي مجموعه‌اي از دپولاريزاسيون[14] به تعليق در مي‌آيند. اين گروه (و همچنين Womack و Mc Cleskey) به اين نتيجه رسيدند كه تغيير سرعت ايجاد سيگنال عصبي و روند تخليه نوروني باعث تفاوت و تغيير در ميزان و كيفيت پاسخدهي نورون‌ها به ترنسميترهاي مهاري مي‌شود. هر دو گروه كشف كرده‌اند كه در گانگليون ريشه پشتي (DRG)[15] دپولاريزاسيون‌هايي كه از نظر فيزيولوژيك مناسب باشد باعث ريكاوري نسبي كانالهاي VSCC كه توسط مخدرها بلوك شده‌اند خواهند شد. اين فرار از آثار مهاري مخدرها در اثر دپولاريزاسيون كه در كانالهاي VSCC در DRG بررسي شده معمولاً به مدت چند صد ميلي ثانيه طول مي‌كشد. اين زمان بسيار از زمان مشابه براي ساير نورون‌ها طولاني‌تر بوده و شباهت بسياري به پديده تجمع[16] كه در اثر مجموعه‌اي از پتانسيل‌هاي عمل بوجود مي‌آيند دارد. مجموعاً نظريات فوق در مورد مكانيزم‌هاي تطابقي موجود در اعصاب مجروح مي‌توانند در كنترل باليني انواع زيادي از دردهاي نوروپاتيك مؤثر باشد (شكل 2)
مدل نوروما و كانالهاي VSCC
تحقيقات روي نورون‌هاي آوران اولية تخريب شده كه در الگوهاي حيواني نوروما انجام مي‌شوند اطلاعات بسيار ارزشمندي در اختيار ما مي‌گذارند. به عنوان مثال مطالعات روي چنين مدل‌هاي حيواني باعث تقويت، و مطالعات روي افرادي كه اعصاب قطع شده[17] دارند باعث اثبات اين ادعا مي‌شود كه فعاليت‌هاي خود بخودي و يا القايي كانالهاي سديمي مقاوم به تترودوتوكسين كه به تازگي روي سلول ارايه شده و در جوانه آوران اوليه وجود دارند، منشأ مهمي براي درك و احساس غير طبيعي درد هستند. مطالعات حيواني همچنين نشان داده‌اند كه نه تنها زوايد يك عصب آسيب ديده آوران، بلكه جسم سلولي آن در گالگليون ريشه پشتي نيز منابعي براي فعاليت‌هاي اكتوپيك هستند.
سركوب گذاري فعاليت‌هاي مربوط به درك درد توسط داروهاي حس كننده موضعي اجازه مي‌دهد كه تحريك پذيري بيش از حد مركزي به حالت طبيعي
تحقیق مكانيزم‌هاي اضطراري تداوم دهنده درد نوروپاتيك